TanvirKhan,1AbtinAlvand,2DanielPrieto-Alhambra,2,3DavidJCulliford,4AndrewJudge,2,3WilliamFJackson,2BrigitteEScammell,1NigelKArden,2,3AndrewJamesPrice2
本期执行主编：李彦林昆明医院医院
翻译：何川昆明医院运动医学科
审校：廖麟医院
全文
摘要
目的
本研究的目的是探讨ACL损伤（ACLinjury,ACLi）或半月板损伤是否会增加晚期骨关节炎（osteoarthritis,OA）导致进行全膝关节置换术（totalkneereplacement,TKR）的发生风险。
方法
对年1月-年7月期间在英国进行并记录在临床实践研究数据链（ClinicalPracticeResearchDatalink,CPRD）中的所有TKRs进行了一项匹配病例对照研究。CPRD包括了大约万患者的纵向数据。每个TKR病例选择两名对照者，将年龄、性别和全科医生执业地点作为匹配条件，这些指标作为反映患者社会经济地位的代表。研究排除患有炎症性关节炎的患者。在校正研究对象体重指数、既往膝关节骨折和半月板损伤病史后，使用条件逻辑回归比较在CPRD中记录有ACLi群体与无ACLi群体之间TKR的发生率。与无半月板损伤群体相比，计算出半月板损伤群体接受TKR的校正比率。
结果
在排除炎症性关节炎患者后，病例组内有49,例患者，对照组内有,例患者。病例组中例（0.31%）患者有ACLi病史，对照组为41例（0.04%）。ACLi后TKR的校正比值比（oddsratio,OR）为6.96（95%置信区间[confidenceinterval,CI]4.73-10.31）。TKR组中有4,例（8.48%）存在半月板损伤记录，而对照组中为例(0.64%)。半月板损伤后TKR的校正OR为15.24（95%CI13.88-16.69）。
结论
本研究证实了ACL损伤与OA导致的TKR发生率增高了7倍相关。而半月板损伤则与OA导致的TKR几率增高了15倍相关。
前言
ACL和半月板是膝关节的重要功能性结构，且两者极易损伤。半月板撕裂是最常见的膝关节损伤，其估计患病率比ACL断裂高2.5到4倍[1-4]。据报道，ACL损伤（ACLinjury,ACLi）的估计年发病率高达0.8/[5]。半月板是分配膝关节载荷的关键结构，而ACL是连接胫骨和股骨运动的主要起稳定作用的韧带之一[6-8]。
有令人信服的证据表明，在长期的随访中，ACLi和半月板损伤都与膝骨关节炎（osteoarthritis,OA）发生风险增加相关。在平均超过10年的随访中发现，与未损伤的对侧膝关节相比，ACL损伤更容易使患侧膝关节出现影像学上的OA表现[9,10]。半月板损伤和半月板切除术将导致关节软骨的峰值压应力和剪应力增加[11]。从长远来看，Lohmander等人[2]报道，大约50%在10年-20年以前经历过半月板切除术的患者在影像学上证实有OA的迹象。
虽然已经确立了OA发生的风险，但有限的证据表明，ACL或半月板损伤与晚期膝关节OA进展并最终需要关节置换相关。关于ACLi功能和症状结局的研究，几乎没有包括超过10年的随访数据[12]。同样，半月板损伤对晚期OA发生风险的定量影响尚不清楚。
令患者饱受痛苦的晚期OA通常能通过全膝关节置换术（totalkneereplacement,TKR）来有效治疗[13]，在年，仅在美国就有超过,的患者接受TKR[14]。因为疼痛和影像学上OA的病变程度是决定实施TKR的关键变量[15-17]，关节置换作为晚期OA的一项有用的替代疗法，被视作一项严重骨关节炎疾病的标志性治疗用于药理学研究[18,19]。在英国临床实践研究数据链（ClinicalPracticeResearchDatalink,CPRD）中，ACLi、半月板损伤和关节置换均被编码在内，这使得它们之间的相互关联可以被研究。
此项病例对照研究的目的在于比较和量化有ACL断裂或半月板损伤病史的OA患者和没有以上病史的OA患者接受TKR的风险。
材料和方法
研究设计和数据来源
对年1月-年7月期间进行并记录在CPRD中所有的初次TKR进行了一项匹配病例对照研究，CPRD是一个大型计算机信息化的初级医疗保健数据库，包含个英国全科诊所登记的大约万例患者（大约为英国人口的６%）的纵向数据。一般认为，在CPRD中记录的群体能够在年龄、性别和社会经济地位方面代表更广泛的英国人群[20]。全科诊所记录的信息包括：患者的人口统计资料、咨询、诊断、专家转诊、医院治疗、处方和检测结果。“阅读代码”用于输入临床信息，这是英国初级医疗保健体系内使用的标准临床术语。数据质量由药品和医疗保健产品监管局管理。
受试者
所有从年1月-年7月间在CPRD中有TKR诊断编码的患者被识别出来，之前经过验证的阅读代码被用来识别初次TKRs[20-22]。具有初次TKR编码且接受TKR时年龄≥18岁的人群纳入分析，排除有炎症性关节炎诊断记录的患者。
每一例记录在CPRD中且符合纳入标准的初次TKR病例（病例组）与两个对照病例（对照组）相匹配。作为对照的配对病例纳入标准基于年龄、性别和就诊的全科诊所这些信息，用来控制与住所的位置相关的混杂效应，比如获得医疗保健的机会和该地区的富裕情况。CPRD知识中心根据发病率密度随机抽样，从CPRD提供的符合所述匹配标准的群体中为每个病例选择对照者。
CPRD医学词典被用来寻找ACL损伤的阅读代码。涉及到ACLi和半月板损伤的阅读代码被本文第一作者挑选出来，并由合作研究者（两名骨科医生和一名统计学家）来验证。
数据管理和统计分析
采用STATASEV.12软件进行数据管理和统计分析。比较病例组和对照组人口统计学数据，用χ2检验对分类变量进行分析，用t检验对连续变量进行分析。用条件logistic回归法比较存在ACL损伤人群与无ACL损伤人群接受TKR的发生率。根据体重指数（bodymassindex,BMI）、既往膝关节周围骨折和半月板损伤病史对结果进行了校正。有25,人（16.4%）的BMI数据缺失。多重插补法用来处理缺失的BMI信息[23,24]。
条件logistic回归模型也被用来确定将半月板损伤记录为一次事件且接受TKR和无半月板损伤记录且接受TKR人群之间比较后得到的未校正和校正率（校正因素包括既往膝关节周围骨折、ACLi和BMI病史）。
为了确定与仅有ACLi病史的人群相比，有ACLi和半月板损伤记录的人群的TKR几率，条件logistic回归模型中增加了一个相互作用项。
我们假设有ACL或半月板损伤的人群在被录入CPRD后的几年中可能变得更加健康，由于他们增加了MRI扫描次数，这可能影响到比较优势。因此，我们对在2年1月1日之前进行TKR的病例进行了敏感性分析，并排除了匹配的对照病例。
结果
在研究期内，有52,例在CPRD内且有任何手术指征的患者接受了初次TKR，并与,例对照者相匹配。在排除有炎症性关节炎诊断记录的患者后，有49,例患者接受了TKR，,例对照者。
匹配人群的平均年龄为70.4岁（SD9.5），其中57.5%为女性。TKR组的BMI更高。两组的临床特征总结在表1中。
例（0.31%）TKR患者既往存在ACL损伤，而对照组为41例（0.04%）。在20年间，有ACL损伤病史人群对比无ACL损伤病史人群，接受TKR的未校正OR值为8.00（95%CI5.61-11.42）。在校正多变量后，校正OR值为6.96（95%CI4.73-10.31）。
有记录诊断为半月板损伤的病例为4,例（8.48%），照组为例（0.64%）。与无半月板损伤记录群体相比，有半月板损伤记录群体TKR的未校正和校正OR值（经BMI、ACLi和膝关节周围骨折进行校正）分别为15.31（95%CI13.99-16.75）和15.24（95%CI13.88-16.69）。与TKR的风险密切相关的膝关节周围骨折和BMI均被纳入最终模型中（表2）。
表3总结了既往有ACL损伤和无ACL损伤病史TKR患者的特征。有ACL损伤记录的人群接受TKR的年龄明显低于无ACL损伤记录的个体（P0.1）。有半月板损伤群体接受TKR的年龄也明显低于无半月板损伤记录的个体（P0.1）。
病例组中39例（0.07%）既有ACL损伤也有半月板损伤的诊断记录，而对照组中有3例（0.%）有ACL和半月板都损伤的诊断记录（P0.）。与只有ACL损伤记录的患者相比，同时具有ACL和半月板损伤患者接受TKA的校正OR值为4.19（95%CI1.05-16.66）。
在一项排除了2年1月1日前接受TKR患者的敏感性分析中，病例组有42,例和对照组有88,例患者可供分析。与无ACL损伤组相比，ACL损伤组TKR未校正OR值为7.74（95%CI5.42-11.06）。在校正BMI、既往膝关节周围骨折和半月板损伤病史后，OR值为6.81（95%CI4.59-10.11）。对于半月板损伤，未校正的TKR发生率为15.46（95%CI14.06-17.00）。对BMI、ACL损伤病史及既往膝关节周围骨折校正后，OR值为15.38（95%CI13.96-16.96）。
讨论
本项匹配病例对照研究证实，ACL和半月板损伤都是晚期OA患者接受TKR治疗的重要独立危险因素，两者TKR几率估计分别增加7倍和15倍。这是首个基于20年纵向数据而量化这一重要联系的流行病学研究。在ACL或半月板损伤后接受TKR治疗的患者，其接受TKR时明显比既往无以上损伤诊断记录的患者年轻。
许多之前的研究已经证明了ACLi后将出现影像学上OA的发病率很高[25-29]。在规模相对较小的队列研究中，如果缺乏ACL未损伤患者作为对照组，则很难量化ACL断裂对患者发展为OA长期风险的影响。Ajuied和他的同事[9]在一项meta分析中报告指出，平均随访10年的研究显示，与那些没有ACLi病史的患者相比，ACLi患者在影像学上进展为中度或重度OA（Kellgren和Lawrence等级III或IV级）的相对风险为3.84。由于本研究为病例对照设计，无法直接计算得出相对风险，但可以用OR值来衡量暴露因素和结局之间的关联强度。与Ajuied及同事的meta分析相比，本研究虽然与之相似，但OA的总体发生概率似乎更高。对此有几种可能的解释。首先，本研究的随访期大体来说更长，这个因素可能导致了结果的差异。其次，该项meta分析评估了比较相同个体ACLi与对侧未损伤侧膝关节的影像学改变的相关研究。相比之下，本研究比较的是有ACLi诊断记录的个体与无ACL损伤诊断记录个体之间的OA患病几率。因此，对于研究人群中ACLi因素引起晚期OA的发生概率，本研究的评估可能更接近。
一些研究中报告的手术治疗半月板损伤后的长期结局也证实和本研究结论类似的关联性，即有关半月板损伤和增加的OA发生风险之间的关联性[30,31]。在最近的一项有关半月板全切或部分切除术后发生OA的系统评价中，Papalia等人[31]研究报道指出，在平均随访时间长达13.3年的研究中提示，半月板手术侧膝关节OA总体平均患病率为53%，相比之下，非手术侧膝关节OA患病率为0-44%。此外，研究还报道，半月板损伤和切除术后，半月板早期的结构改变，会导致发展为影像学上OA的风险增加[30,32]。Roemer等人利用骨关节炎研究项目的数据证明，在发生骨关节炎影像学表现前2年，在MRI可检测到的半月板损害增加了影像学上骨关节炎的风险。内侧半月板的OR值为1.83（95%CI1.17-2.89），外侧半月板的OR值为1.56（95%CI0.85-2.84）[32]。在目前的研究中，我们已经证实了半月板损伤和晚期OA导致TKR之间的关联，这在之前从未被报道过。很可能的情况就是，在病例组和对照组中被确定既往有半月板损伤诊断的一部分人，但并非全部，都接受了半月板手术。阅读代码用来识别在CPRD中存在急性半月板损伤的患者，而非识别接受半月板手术的患者，因为后者可能会引入一个潜在的混杂因素，即一些接受半月板切除术的患者存在与OA相关的退变性半月板撕裂。虽然我们无法评论急性半月板损伤的治疗方法是否会影响发展为严重OA的风险，但本研究为了解这种疾病的自然病程提供了重要的见解。
本研究存在一定的局限性。因为在任何病例对照研究中，都可能存在回忆偏倚，尽管在基于电子医疗记录的研究中，这种偏倚被最小化了，因为结局（TKR）和之前的暴露因素（这里指ACL损伤和半月板损伤）都在发生时被编码。然而，在被诊断为ACL或半月板损伤患者中更准确记录其骨科手术的风险，以及对先前接触过骨科手术患者（由于ACL或半月板损伤）增加了的TKR手术量，导致了类似的问题（即Berkson偏倚[33]）。我们受限于在CPRD中记录ACL和半月板损伤，以及没有对暴露因素或事件进行单独验证。然而，如果这样的诊断没有被充分记录，可能会对病例组和对照组都产生大致相同的影响，并因此不应显著影响估算的OR值。CPRD中的TKR编码最近经过验证，与入院记录相比，其具有良好的准确性[34,35]。与ACL/半月板损伤和TKR时间点相关的细节，以及损伤的特殊性质，将为亚分析提供有用的信息，但在本研究中病例对照设计范围内的信息不在此次调查范围内。另一个局限在于我们无法从CPRD中确定样本中无论是TKR还是ACL损伤的偏侧性。虽然这在解释估算OR的精确值时保证了一定的谨慎性，但不太可能改变总体的结论，即如下假设，对于病例组和对照组而言，ACL/半月板损伤侧膝关节和TKR是同侧。在这样一项规模超过,人的以人群为基础的研究中，歪曲损伤和TKR偏侧性的影响不应该显著地改变病例组和对照组之间的总体OR值。
本研究中的病例对照设计没有允许我们对ACL和半月板损伤的手术或非手术处理进行分析，这可能是一个重要的潜在混杂因素。关于韧带重建，之前的两项基于人群的队列研究已经解决了这个问题[36,37]。一项基于交叉韧带重建术（可能包括后交叉韧带）记录的研究报告指出，将从普通人群中抽取的健康人群作为匹配队列与之比较，交叉韧带重建术后TKR的发生率是正常群体的7倍[36]。虽然存在争论，即如果假设ACL重建不能防止患者日后免受TKR的风险[37]，本研究的结果与Leroux等人[36]报道的结论并无差异。然而，由于研究设计的差异，不可能直接进行比较。对于半月板手术，Lohmander等人回顾了41项研究，报告得出，与年龄和性别匹配且无膝关节损伤史的对照组相比，在半月板切除术15年-20年后，影像学上膝关节OA的总体估算OR值为10[2]。作者在他们的综述中特别指出，一些设计更完善的队列研究报道了半月板切除术后患者出现明显更高的膝关节放射学OA发生率，相当于与年龄和性别相匹配的未受伤组对比，切除术群体具有较高的OR值。
据估计，50岁的女性接受TKR的终生风险高达10.8%，50岁的男性高达8.1%[20]。由于ACL和半月板损伤的发生率在逐步增加[38,39]，且考虑到本研究的发现，可以合理地假设，大量的TKR手术正是ACL和半月板损伤的后遗效应。可以推断，ACL和半月板损伤的社会经济影响在短期和长期都是显著的。Mather等人[40]估计，在美国，根据不同的治疗策略，ACL损伤的终生经济负担在76亿-亿美元之间。基于美国的模式，类似的研究认为，每年有2.5万-3万例TKR手术可归因于ACL损伤[40]。本研究中提出的ACL损伤和TKR之间的强相关性支持了以下论点，即ACL损伤造成了膝关节晚期OA并接受膝关节表面成形术所带来的经济负担。因此，实施包括针对性的训练计划[41-43]在内的预防膝关节损伤的策略以及在损伤后预防膝关节发生和进展的治疗手段，可能会减轻TKR的负担。
结论
总的来说，本研究证实了ACL和半月板损伤与发生TKR风险之间显著的相关性。进一步的研究应该